Dolutegravir para o tratamento de gestantes vivendo com HIV / Dolutegravir for the treatment of pregnant women living with HIV

INTRODUÇÃO: O HIV, sigla em inglês para vírus da imunodeficiência humana, é um retrovírus, causador da AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Humana). Em 2018, foram identificadas 4026 gestantes vivendo com HIV, com indicação de início de Terapia Antirretroviral (TARV). Para a garantir o tratamento antirretroviral nesse cenário e, consequentemente, prevenir a transmissão vertical do HIV (TV-HIV) o início oportuno do tratamento antirretroviral visando a indetecção da carga viral é fundamental, com esquema que permita adesão e tolerabilidade. PERGUNTA: O uso de dolutegravir 50 mg, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de gestantes vivendo com HIV em início de TARV, quando comparado a raltegravir 400 mg? TECNOLOGIA: dolutegravir sódico 50 mg (Tivicay®). PERGUNTA: O uso de dolutegravir 50 mg, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de gestantes vivendo com HIV em início de TARV, quando comparado a raltegravir 400 mg? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O uso de inibidores de integrase na gestação não estava indicado no PCDT de HIV em adultos, de 2017, devido às incertezas sobre a segurança no uso dos mesmos - os estudos iniciais haviam destacado uma possível ligação entre a DTG e os defeitos do tubo neural em bebês nascidos de mulheres que usaram o medicamento no momento da concepção. Em um levantamento realizado por Zash et al. (2019) em Botsuana, a prevalência de defeitos do tubo neural associados ao uso do dolutegravir (DTG) foi de 0,30%. O inquérito feito pela Coorte Nacional de estudo do dolutegravir e desfechos gestacionais no Brasil foi realizado com mulheres vivendo com HIV (MVHIV) que engravidaram com uso de antirretroviral (ARV) contendo em seus esquemas DTG, efavirenz (EFZ) ou raltegravir (RAL). Um total de 1.468 MVHIV foram incluídas, sendo 382 exposições ao DTG e 1.086 exposições ao EFZ ou ao RAL e não houve nenhum achado de defeitos de tubo neural (DTN) em ambos os grupos analisados. Estudos de modelagem sobre riscos e benefícios do DTG em MVHIV com potencial reprodutivo em início de TARV sugerem que as vantagens do DTG em maior e mais rápida supressão viral materna, menor transmissão sexual e menor TV-HIV superam os riscos relacionados a DTN. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Não há estudos de comparação direta entre dolutegravir 50 mg e raltegravir 400 mg para o tratamento de gestantes vivendo com HIV que iniciam tratamento durante a gestação; porém, estudos em população não gestante mostraram não inferioridade do DTG comparado ao RAL. Por isso, optou-se por uma análise de custo-minimização. O dolutegravir 50 mg em substituição ao raltegravir 400 mg mostrou-se menos custoso, na análise de custo-minimização, com uma economia de 6.566,78, por gestante vivendo com HIV que inicia tratamento durante a gestação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da substituição do raltegravir 400 mg duas vezes ao dia por dolutegravir 50 mg uma vez ao dia, no esquema inicial de TARV de gestantes, demonstrou uma economia de - R$ 24.908.344,38 no primeiro ano (2020), que se manteria nos quatro anos seguintes. Assim, ao final de cinco anos (2020-2024) a economia acumulada seria de - R$ 124.846.181,19 com dolutegravir 50 mg como medicamento de escolha para início de TARV na gestação. CONSIDERAÇÕES: Dolutegravir 50 mg é um medicamento antirretroviral já incorporado no SUS para o tratamento de pessoas vivendo com HIV. A partir do estudo de Zash e colaboradores (2019) observou-se que dolutegravir 50 mg apresentou risco de 0,3% de defeitos de tubo neural, comparados com 0,1% na população geral. Já no estudo de Pereira et al. (2019), no Brasil não houve casos de DTN em 382 casos de exposição periconcepcional ao DTG. Resultados similares ao inquérito brasileiro foram encontrados nos levantamentos realizados na França e no Canadá. Quanto à avaliação econômica, dolutegravir 50 mg em substituição ao raltegravir 400 mg se mostrou menos custoso, na análise de custo-minimização. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: os membros do Plenário da Conitec avaliaram os novos estudos de segurança publicados, inclusive no Brasil, que mostraram que não houve casos de defeitos de tubo neural ou outros eventos adversos graves com o uso do dolutegravir, além da recomendação da OMS que propõe o uso deste medicamento, como o tratamento de primeira e segunda linha preferido para mulheres grávidas e com potencial para engravidar. Assim, a Conitec, em sua 83ª reunião ordinária deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável pela ampliação de uso, no SUS, do dolutegravir para tratamento antirretroviral de pacientes gestantes vivendo com HIV. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 74/2019 entre os dias 16/12/2019 e 16/01/2020. Foram recebidas 91 contribuições, sendo 4 técnico-científicas e 87 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação preliminar, que foi a de ampliar no SUS o uso do dolutegravir para gestantes vivendo com HIV, a partir do segundo trimestre de gestação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 85ª reunião ordinária, no dia 05 de fevereiro de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a ampliação do uso do dolutegravir para tratamento de gestantes vivendo com HIV a partir do segundo trimestre de gestação. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 506/2020. DECISÃO: Ampliar o uso do dolutegravir para o tratamento de gestantes vivendo com HIV, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 4, publicada no Diário Oficial da União nº 44, seção 1, página 130, em 5 de março de 2020.

Eficacia y seguridad del uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH multitratados / Efficacy and safety of the use of dolutegravir in the treatment of multi-treated HIV patients

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de dolutegravir para el tratamiento de pacientes con VIH multitratados. El tratamiento actual contra el VIH/SIDA está dado principalmente por combinaciones de antirretrovirales de cuatro grandes clases: inhibidores de transcriptasa reversa (nucleósidos o no nucleósidos), inhibidores de proteasa, inhibidores de integrasa, e inhibidores de entrada o de fusión. Dentro de los inhibidores de integrasa se encuentran dolutegravir (medicamento solicitado), raltegravir (medicamento en el petitorio) y elvitegravir. En la actualidad, el petitorio de medicamentos de EsSalud cuenta con agentes de las 4 grandes clases para el tratamiento de infección por VIH multitratado. Se emplean 3 o más agentes de estas grandes clases para armar esquemas de tratamiento según la sensibilidad del paciente a los diferentes agentes. Sin embargo, existen pacientes que han fallado ya a 5 o más antirretrovirales dentro de sus esquemas de tratamiento, y en quienes es necesario contar con nuevas alternativas. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de dolutegravir en el tratamiento de infección por VIH en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The USA Department of human and health services (DHHS), y la Organización Mundial de La Salud (OMS); y especializados en VIH como The British HIV Association (BHIVA), The International Antiviral Society (IAS), The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (BC-CfE) y The European AIDS Clinical Society. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (mayo 2017) no se encontró ningún ensayo clínico aleatorizado controlado por placebo que evalúe la eficacia y seguridad de dolutegravir en la población con VIH previamente tratada. Se toma como evidencia dos GPC, un ensayo clínico de no-inferioridad y dos ensayos no-controlados. Las GPC identificadas recomiendan dolutegravir dentro de un régimen que contenga al menos dos agentes completamente activos en pacientes previamente tratados tanto con otras clases de antirretrovirales como con los inhibidores de integrasa (i.e. raltegravir yo elvitegravir). El ECA identificado como la evidencia de mayor relevancia para responder a la pregunta PICO fue un ensayo de fase III, de no-inferioridad que comparó el uso de dolutegravir comparado con raltegravir en pacientes previamente tratados (falla con al menos 2 clases de antirretrovirales). El ECA reportó una respuesta virológica similar entre los pacientes que recibieron dolutegravir y raltegravir, y de magnitud considerable, sugiriendo que dolutegravir podría representar una alternativa de tratamiento promisoria en dichos pacientes. Asimismo, el perfil de seguridad de dolutegravir fue similar al de raltegravir, y para ambos medicamentos se observaron eventos adversos leves y manejables. Se identificaron también dos ensayos de fase III, de un solo brazo que evaluaron la eficacia de dolutegravir en pacientes previamente tratados con otros inhibidores de integrasa (i.e. raltegravir y/o dolutegravir). Los estudios mostraron tasas de respuesta moderada en los pacientes que recibieron dolutegravir en conjunto con terapia de base optimizada según las pruebas de resistencia. La calidad de estos estudios fue baja por lo que aún existe incertidumbre con respecto a la respuesta atribuible a dolutegravir en la población mencionada. Frente a ello se toma la opinión de expertos, quienes apoyan el uso de dolutegravir en la población previamente tratada con inhibidores de integrasa. Así, la evidencia sugiere que dolutegravir seria de beneficio para los pacientes con VIH en quienes las alternativas de tratamiento son muy escasas. Esto es respaldado por la opinión de los expertos en infectología de la institución, quienes además resaltan que la calidad metodológica de la evidencia encontrada en cuanto al tipo de estudio empleado es la mejor posible teniendo en cuenta los códigos de ética. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso de dolutegravir como alternativa de tratamiento en pacientes con VIH con resistencia y/o intolerancia a 5 o más antirretrovirales, según lo establecido en el anexo 1. El periodo de vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad del uso de maraviroc para el tratamiento de VIH-1 con tropismo ccr5 positivo, en pacientes multidrogorresistentes en estadio sida / Efficacy and safety of the use of maraviroc for the treatment of HIV-1 with ccr5 positive tropism in multidrug-resistant patients in AIDS stage

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de maraviroc para el tratamiento de pacientes infectados con VIH01 con tropismo CCR5 positivo, multidrogorresistentes, en estadio SIDA. Aspectos Generales: Hacia el final de 2014, alrededor de 36.9 millones de personas en el mundo vivian con VIH. De estas, aproximadamente 1.2 millones murieron por causas relacionadas al VIH ese mismo año. Las terapias antirretrovirales han permitido reducir el número de muertes en un 42% desde el 2004. Tecnología Sanitaria de Interés: Maraviroc es un antagonista del receptor de quimoquina C-Ctipo 5 (CCR5 por sus siglas en inglés) en las membranas de los linfocitos CD4. El receptor CCR5, junto con el receptor de quimioterapina C-X-C tipo 4 (CXCR4 por sus siglas en inglés), son los co´receptores más relevantes en la infección con VIH-1, ya que permiten la fusión de las membranas celular y viral, y la consecuente entrada del ARN viral al citoplasma. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de maraviroc para el tratamiento de VIH-1 con tropismo CCR5 positivo, en pacientes multidrogorresistentes en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de gruposdedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y The USA Department of human and health services (DHHS); y especializados en VIH como The British HIV Association (BHIVA), The International \r\nAntiviral Society (IAS), The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (BC-CfE) y The European AIDS Clinical Society. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de maraviroc como tratamiento de pacientes infectados con VIH-1 con tropismo CCR5, multidrogorresistentes y en estadio SIDA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (Mayo 2016) no existe evidencia de ensayos clínicos en fase III que \r\ncomparen directamente la eficacia y seguridad de maraviroc vs enfuvirtide en la población de pacientes con SIDA, multidrogorresistentes e infectados con VIH-1 con tropismo CCR5 positivo. Sin embargo, se toma como evidencia indirecta dos ensayos clínicos multicéntricos de fase III que evaluaron la eficacia y seguridad de maraviroc en comparación con placebo, y un posterior análisis de sub-grupo de los mismos, así como estudios sobre los eventos adversos relacionados al uso de enfuvirtide. El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba por el periodo de 2 años a partir de la fecha de publicación del presente \r\nFiesT Es. dictamen preliminar, el uso de maraviroc para el tratamiento de pacientes infectados con VIH-1 con tropismo CCR5 positivo, multidrogorresistentes y en estadio SIDA, ya que se ha demostrado su eficacia en dicha sub-población de pacientes con VIH-1, y representa un beneficio para la calidad de vida de estos pacientes y un menor costo para la institución.

Darunavir de 600mg comprimidos revestidos como terapia antirretroviral para adultos infectados pelo HIV/Aids / Darunavir 600mg coated tablets as antiretroviral therapy for adults infected with HIV / AIDS

DADOS EPIDEMIOLÓGICOS E DE UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO: Do início da epidemia, em 1980, até junho de 2013, o Brasil registrou 686.478 casos de AIDS. Em 2012 foram notificados 39.185 novos casos dessa síndrome e a taxa de incidência foi de 20,2 casos por 100 mil habitantes (Brasil, 2013). Apesar dos avanços na Terapia Antirretroviral (TARV), muitas pessoas vivendo com HIV/AIDS (PVHA) ainda apresentam falha terapêutica, causada principalmente por baixa adesão ao tratamento, terapias com potência virológica insuficiente, resistência viral e fatores farmacológicos tais como interação medicamentosa, eventos adversos e inadequações posológicas. Visando superar a falha terapêutica, podem ser realizadas modificações na TARV. Essa estratégia é conhecida como terapia de resgate (Brasil, 2013). O Darunavir (DRV), utilizado na terapia de resgate, é um medicamento de terceira linha pertencente à classe dos inibidores de protease (IP) com alta afinidade pela HIV-1 protease. Se comparado a outros IP, o DRV apresenta potência antiviral elevada, inclusive frente a cepas de HIV-1 multidrogas-resistentes. É uma droga bem tolerada e seus efeitos adversos são semelhantes aos provocados por esquemas de IP com incremento pelo Ritonavir (RTV). Atualmente, o Protocolo Clinico e Diretriz Terapêutica (PCDT) recomenda a administração de 600 mg de DRV, associado a 100 mg de RTV, a cada 12 horas, preferencialmente com alimentos, devendo ser incluído no esquema antirretroviral somente na ausência de outro IP/r com atividade plena. Apesar disso, a apresentação adquirida pelo Ministério da Saúde para o tratamento de pacientes adultos é de comprimidos de 300 mg, sendo necessário ingerir dois comprimidos para atingir a posologia recomendada (Brasil, 2008; Brasil, 2014). Pela comprovada eficácia como medicamento de resgate de terceira linha e por seu alto custo, o DRV está sendo considerado pelo Comitê Assessor para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV/Aids como uma droga reservada para casos de multirresistência. É essencial evitar a monoterapia funcional, isto é, seu uso sem acompanhamento de outra droga ativa. Foram, portanto, definidos critérios que devem orientar seu uso (Brasil, 2013). Atualmente, cerca de 7000 pacientes utilizam Darunavir 300mg em seu esquema de tratamento antirretroviral. CONSIDERAÇÕES TÉCNICAS: O Darunavir vem sendo disponibilizado pelo Sistema Único de Saúde desde 2008 para uso exclusivo na terapia de resgate em terceira linha. De acordo com o PCDT, a utilização de medicamento de terceira linha está restrita a pacientes que tenham falha virológica confirmada, teste de genotipagem realizado no máximo há 12 meses e resistência a pelo menos um antirretroviral das classes: Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos Nucleosídeos, Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Análogos de Nucleosídeos e Inibidores de Protease. Atualmente a maior dosagem padronizada de DRV na Rename é o comprimido de 300 mg. A recomendação posológica para o paciente adulto é de 2 comprimidos a cada 12 horas, perfazendo os 600 mg recomendados em cada administração. Portanto, a inclusão do DRV 600 mg representa a substituição do uso de dois comprimidos de DRV 300 mg por paciente adulto. A incorporação da apresentação Darunavir 600mg tem como principal vantagem permitir que o paciente reduza pela metade o número de comprimidos tomados diariamente em combinação com outros antirretrovirais que compõem seu regime terapêutico. CONCLUSÃO: solicita-se a inclusão da apresentação do Darunavir 600mg comprimido revestido por representar os seguintes ganhos aos cuidados/serviços de saúde: 1. Melhor comodidade posológica dos usuários de Darunavir, favorecendo a adesão à terapia; 2. Ausência de impacto financeiro e potencial redução de custos referentes a armazenamento e distribuição de medicamentos; 3. Otimização das atividades de Assistência Farmacêutica em todos os níveis federativos. DECISÃO: PORTARIA Nº 6, de 16 de março de 2015 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento darunavir de 600mg, comprimidos revestidos, como terapia antirretroviral para adultos infectados pelo HIV/Aids no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Maraviroque para pacientes em terapia antirretroviral / Maraviroque for patients on antiretroviral therapy

INTRODUÇÃO: A política de acesso universal ao tratamento foi estabelecida em 1996, com a publicação da Lei Federal 9.313 que define como responsabilidade da União o acesso ao tratamento antirretroviral a pessoas que vivem com HIV/Aids (PVHA) no Brasil. Desde então, esta política vem determinando aumento da sobrevida e da qualidade de vida das PVHA no país. Atualmente, cerca de 217 mil pessoas estão submetidas ao tratamento antirretroviral (TARV) no País e cerca de 30 mil iniciam tratamento anualmente. Estudo realizado pelo Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais (DDSTAIDSHV) da Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS) demonstrou maior tempo de sobrevida entre PVHA cujo diagnóstico é estabelecido em períodos mais recentes. Aqueles com diagnóstico entre 1998 e 1999, apresentam média de sobrevida de 107 meses, bastante superior aos 58 meses daqueles com diagnóstico em 1996. Entre os determinantes de aumento da sobrevida inclui-se a introdução de antirretrovirais de terceira linha, especialmente novas classes de antirretrovirais. As recomendações de tratamento da multirresistência permitem obter supressão viral duradoura (carga viral indetectável), que está associada ao impacto favorável na mortalidade ao longo do tempo. O convívio com a replicação, resistência viral e falha terapêutica apresenta risco relativo de morte de 1,21 para cada 3 meses de atraso em realizar a mudança do tratamento , além de ocasionar desenvolvimento de multirresistência. MARAVIROQUE: DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: Tropismo viral é a capacidade do vírus de penetrar e infectar células específicas do hospedeiro por meio de ligação a receptores. Essa habilidade de ligação à célula CD4 pode ocorrer pelo co-receptor CCR5 (vírus R5), co-receptor CXCR4 (vírus X4) ou por ambos os co-receptores (tropismo duplo). Antagonistas do co-receptor de quimiocina C-C tipo 5 (CCR5) inibem especificamente a entrada na célula CD4 e, portanto, bloqueiam a replicação da variante R5 do HIV após ligação ao co-receptor transmembrana CCR5. O inibidor do CCR5 disponível comercialmente é o maraviroque. OBJETIVOS DA INCORPORAÇÃO DO MARAVIROQUE: A introdução de novos ARV no país deve sempre buscar a redução da necessidade de indicação de enfuvirtida - devido a razões relacionadas a seu elevado custo, toxicidade e dificuldade de administração, que acarreta baixa adesão ao tratamento. O Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, com subsídio da Comissão Técnica Assessora para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV, reunida no ano de 2012 propõe a incorporação do maraviroque para pacientes multiexperimentados em terapia antirretroviral com os seguintes objetivos: -Oferecer nova classe de ARV para pacientes em uso de esquemas de terceira linha que apresentam falha virológica; -Reduzir a necessidade de novas indicações de enfuvirtida. DELIBERAÇÃO FINAL: Após discussão sobre as contribuições da consulta pública e não tendo sido apresentadas mais informações sobre o uso do medicamento, os membros da CONITEC deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação do medicamento maraviroque ao arsenal terapêutico nacional como uma opção adicional de resgate para pacientes com AIDS multiexperimentados que necessitam de terceira linha de tratamento, com a condição de que o custo diário desse medicamento não seja superior. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 44, de 23 de outubro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento maraviroque para pacientes em terapia antirretroviral no Sistema Único de Saúde (SUS).